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大蛇丸的双手被第三代火影废了后，不单要面对难以忍受的痛楚，而且也不能使出任何需要结印的忍术。最后也决定和药师兜一同前往寻找“传说三忍”之一、拥有高超医疗忍术的纲手，希望让她治疗大蛇丸的双手。后来他们在短册街的城堡处找到纲手。大蛇丸向纲手提出条件，只要她肯答应为其治疗被三代所废的双手，就可以把她死去的人──加藤断及绳树进行复活，后又加上不会摧毁木叶隐村这个条件。纲手尽管很想见到亲人，但她知道大蛇丸是不会轻易放过摧毁木叶村的机会，便假装答应大蛇丸治疗双手，然后对他进行偷袭。兜看出纲手准备偷袭大蛇丸，立即掷出手里剑分开大蛇丸及纲手。纲手跟大蛇丸、药师兜之战瞬间展开，交易失败。

兜认为在城堡的地方不利于跟具有怪力的纲手对战，于是便把纲手引到山丘处。纲手一路走到山丘后，感到非常累，但是中途兜服用了兵粮丸，并使出具有攻击力的医疗忍术。查克拉手术刀，把查克拉注入纲手的手及腹剖的肌肉中，让纲手的神经系统痛苦。对于兜的高超医疗忍术及身手，纲手也感到吃力。及后更对纲手胸口施以一掌，使其难于呼吸。纲手亦报以其绝技“医疗攻击。术乱身冲”，将查克拉化成电力注入兜体内，麻痹其神经系统，令兜的手脚不能自由活动。但兜凭自身的医疗知识，很快突破麻痹状态，正想进行反击，刚好也被赶到的自来也、静音及鸣人击退。[8]

伤重苏醒

接下来由于大蛇丸知道纲手的弱点，在纲手要给予兜最后一击时，兜放血，纲手的恐血症拖了后腿顿时纲手全身颤抖、动也不能动，只能任由他人攻击。但是由于鸣人的奋不顾身，纲手克服了恐血症，由于鸣人被兜重伤昏迷，大蛇丸转移目标并想杀死鸣人，纲手快速的上前帮鸣人挡下大蛇丸的攻击，由于纲手各处损伤严重，随即打开阴封印·解，使用禁术“忍法·创造再生”让身体各处再次恢复。[9][10]

随后纲手用了通灵之术召唤蛞蝓，传说“三忍”自来也、纲手与大蛇丸展开决战，又分别召唤各自的通灵兽，大蛇丸败在力量型的纲手之下，后来大蛇丸使用了他常用的舌头攻击纲手，这招之前还把自来也塞进石缝里，但是被纲手用怪力破解了，随后纲手又用怪力破解了草雉剑，连三代都抵挡不住的草雉剑就这么简单的被纲手破解了由此看出纲手已经将怪力用得淋漓尽致。当这两样东西都被破解后，大蛇丸早就没有对付纲手的办法，所以只能逃跑。但在他逃跑的途中早就被纲手打垮。一场混战后，大蛇丸及万蛇均被纲手、自来也联手击败。兜立即救醒大蛇丸，并与大蛇丸一同撤退。[11]

三忍之战结束，因为被鸣人想当火影的决心及意志所感动，击退大蛇丸后，她决定返回木叶忍者村担任第五代火影一职。她对血的恐惧亦在这次战役中自行治愈，也把家传项链再次送给鸣人，并期待鸣人将来能成为火影。她所给予的项链日后也发挥作用，因为来自暗部的大和能够通过项链控制鸣人的九尾查克拉，能有效控制鸣人不化身为九尾妖狐（后来项链在与佩恩的战斗中被尾兽化的鸣人捏碎了）。

纲手回村后，担任第五代火影，在静音的辅助下，协助处理木叶忍者村的大小事，例如：佐助叛逃，跟其他村交涉活动建立良好关系，为受伤的旗木卡卡西、李洛克及秋道丁次进行治疗，接受国内国外的各项任务及安排担任的忍者。不过，最令她烦恼的不是这些职务，而是在担任火影后仍未减少的债务，反而不断增加。[12]

她有时喜欢喝酒、睡觉、偷闲，故钢子铁及神月出云对纲手偷懒的行为感到不满。鸣人与自来也修行离开两年半，而她也在火影岩上刻上自已的雕像，将一身忍术及其技能传授给春野樱。

佩恩来袭

自来也在去雨忍村之前曾经向纲手告白（最终没有说出口）。纲手在自来也走后下了一个赌，她赌自来也不能回来（因为自己逢赌必输，她想让自来也回来），可自来也在与佩恩战斗中沉入海底，下落不明没有回来。[13]在得知自来也死后，纲手伤心不已。[14]但身为火影的她，很快的收拾心情，一方面安排鸣人前往妙木山修行。另一方面安排人员解读自来也在蛤蟆深作身上遗下的暗号，及解剖其中一名佩恩的躯壳以制订对敌放案。不久之后，“六道佩恩”突然来袭，木叶被佩恩摧毁，身为五代火影的纲手，在叫回鸣人之前使用通灵之术召唤蛞蝓，并把自身的所有查克拉给予蛞蝓，蛞蝓通过分裂到各处为受伤的忍者以及村民进行治疗。

在鸣人与佩恩战斗期间，因她透过蛞蝓为众木叶伤者治疗而耗用大量查克拉，故战后变回老年状态陷入昏迷。火之国紧急会议召开，由于纲手查克拉使用过度昏迷不醒，火之国大名决定选举新的火影，虽然奈良鹿久推荐卡卡西，但大名受暗部“根”领导者志村团藏的控制而任命其为第六代火影（代理），团藏也开始实现他的野心。[16]但团藏却在与宇智波佐助的对战中身亡，苏醒过来的纲手重返火影之位。

第四次忍界大战

在得知鬼鲛夺去木叶的相关资料后，和四代雷影艾、三代土影大野木、五代风影我爱罗、五代水影照美冥召开会议讨论如何应对掌握军事情报的“晓”成员。随即派遣奈良鹿久与情报队一起行动，并且命令救护后援队马上集合应对忍界战争。后来鸣人与奇拉比欲前往战场，却被雷影阻挡并展开对决，纲手出面表明“应该让人柱力在战场上发挥其才能”的立场，同意鸣人与奇拉比前往战场协助。后来纲手得知真正的斑被秽土转生复活并让我方兵力损伤严重，纲手便决定立刻前往战场，她要求用雷影秘书的“天送之术”送她到战场，雷影也同意一并前往，纲手认为对付斑的火遁必须要有强大的水遁忍者，为了将五代水影传送到秽土斑所在的战场，奈良鹿久提议玄间小队使用飞雷阵之术，鹿久将玄间小队叫到忍者联军的总部，令他们三人在纲手的身上做好标记，之后纲手与雷影通过麻布衣的天送之术来到秽土斑所在的战场，玄间小队三个人组成阵形将照美冥围起来，利用之前在纲手身上做好的标记迅速将五代水影连同玄间小队三人一起送达至秽土斑所在的战场。[17]

联手对战

纲手与雷影抵达战场时刚好阻止了斑与二代土影的进攻，并且反击，这时纲手解放阴封印，因是光速传送，一般人肉体可能早就被撕裂，纲手只有部分撕裂，身体没有大碍，所以解放一些查克拉进行再生。[18]

在战斗期间，斑得知纲手是初代的子孙并要把她先收拾掉。斑称纲手这程度的医疗忍术只不过苟延残喘一会罢了，和柱间比起来简直有着极大的差距，作为柱间的子孙没有什么可以拿出手，连木遁也不会，医疗忍术也不如柱间，甚至还是个弱女子。纲手回答：“我虽然是初代火影的子孙，但是我的确不会木遁，同初代不用结印的医疗忍术比起来我也没什么了不起的。但是我可不是一个弱女子，我拥有的不是纯粹的力量，而从初代那里传承下来的火之意志才是我真正的力量，别小看火之意志！”随后以怪力击败斑的木遁分身，却被斑以须佐能乎刺穿身体，但是她斩断须佐能乎后，“百豪之术”虽然使伤口自动恢复，却还面对着五个斑的木分身。最后五影被宇智波斑击败，纲手的身体也被宇智波斑用树界降延打成两段，重伤之下召唤蛞蝓为自己和其他四影疗伤。[19]

最后一战

赶到战场的大蛇丸治好纲手，并与其他四影赶往战场对抗成为十尾人柱力的宇智波带土。纲手和樱一同召唤出湿骨林蛞蝓的十分之一为忍者联军疗伤，但查克拉也因此基本耗尽，在鸣人被我爱罗救下时我爱罗请纲手协助治疗，而纲手已无力施展医疗忍术，便把鸣人托付给小樱进行治疗。[21]

和春野樱一起召唤出十分之一的蛞蝓

成为十尾人柱力的宇智波斑开启无限月读后，纲手身中月读被神树包裹住全身。梦中的她和成为火影的加藤断在一起，并且看到和大蛇丸在一起的自来也正将小黄书塞给她的弟弟绳树。

最后，无限月读被破解，纲手和大家全部被解放，第四次忍界大战以忍者联军的胜利为结束。

退休生活

第四次忍界大战结束后，五代火影·纲手禅位让贤将下一任火影之位交给旗木卡卡西，退休后的纲手时常与前任的影们进行聚会。因为佐助解除无限月读的功绩以及鸣人的请求，所以对佐助以前犯下的罪过不予追究。若干年后，漩涡鸣人接替卡卡西成为火影。

人物评价

官方评价

《斗之书》：冲动、奔放、怪力。。。任何人都敌不过的纲手公主。[22]

《者之书》：毫不动摇地继承了“火之意志“激情高昂地守护木叶。[2]

《阵之书》：绽放出火之意志，百世无穷。统领木叶忍者村的毘兰树！[1][23]

他人评价

奇拉比：啊、火影的胸确实挺大的

自来也：没错，我就是要去寻找和我并成为三忍的。拥有超强医疗忍术的纲手！

蝎：木叶的火影纲手被公认为是一位超一流的医疗忍者！

千代：比我更加擅长解毒的只有木叶的那个玩蛞蝓的小妞，在忍者大战期间她破解了我所有的毒药，还制作出了解药。

奈良鹿久：毕竟她是三忍中的一点红啊，是这个世界上最美丽最强大的女性。[12]

大野木：没想到喋喋不休的蛞蝓公主还健在啊！

宇智波斑：速度不及雷影，力量却在雷影之上！

宇智波斑：不用结印就能使身体再生……这就是你所说的第四条中那个术的真正能力吗。跟柱间简直一模一样……